Two novel heterozygous missense variations within the GLI2 gene in two unrelated argentine patients / Two novel heterozygous missense variations within the GLI2 gene in two unrelated Argentine patients

Several heterozygous GLI2 gene mutations have been reported in patients with isolated GH deficiency (IGHD) or multiple pituitary hormone deficiency (MPHD) with or without other malformations. The primary aim of this study was to analyze the presence of GLI2 gene alterations in a cohort of patients with IGHD or MPHD and ectopic/absent posterior pituitary. The coding sequence and flanking intronic regions of GLI2 gene were amplified and directly sequenced from gDNA of 18 affected subjects and relatives. In silico tools were applied to identify the functional impact of newly found variants (Polyphen2, SIFT, Mutation Taster). We identified two novel heterozygous missense variations in two unrelated patients, p.Arg231Gln and p.Arg226Leu, located in the repressor domain of the protein. Both variations affect highly conserved amino acids of the Gli2 protein and were not found in the available databases. In silico tools suggest that these variations might be disease causing. Our study suggests that the GLI2 gene may be one of the candidate genes to analyze when an association of pituitary hormone deficiency and developmental defects in posterior pituitary gland. The highly variable phenotype found suggests the presence of additional unknown factors that could contribute to the phenotype observed in these patients.

Mutaciones heterocigotas en el gen GLI2 fueron previamente comunicadas como causa de déficit aislado de hormona de crecimiento (IGHD) o déficit múltiple de hormonas hipofisarias (MPHD), con o sin otras malformaciones. El objetivo del estudio fue analizar la presencia de alteraciones en el gen GLI2 en un grupo de pacientes con IGHD o MPHD acompañado de neurohipófisis ectópica o ausente. La secuencia codificante y las regiones intrónicas flanqueantes del gen GLI2 fueron amplificadas y secuenciadas de manera directa a partir de ADN genómico extraído de sangre periférica proveniente de 18 sujetos afectados y sus familiares. Se utilizaron herramientas informáticas para predecir el impacto funcional de las nuevas variantes encontradas (Polyphen2, SIFT, Mutation Taster). Identificamos dos nuevas variantes heterocigotas con pérdida de sentido en dos pacientes no relacionados, p.Arg231Gln y p.Arg226Leu, localizadas en el dominio represor de la proteína. Estas variantes afectan aminoácidos altamente conservados en la secuencia proteica de GLI2 y no se encuentran informadas en las bases de datos disponibles. Las herramientas informáticas utilizadas sugieren que estas variantes pueden ser la causa del desarrollo de la enfermedad. Nuestro resultados indican que el gen GLI2 es uno de los genes candidatos a estudiar cuando existe una asociación entre déficit de hormonas hipofisarias y alteraciones en el desarrollo de la neurohipófisis. Se sugiere la existencia de otros factores adicionales que podrían contribuir a la variabilidad del fenotipo observado.

Clinical, hormonal and radiological features of partial Sheehan's syndrome: an Indian experience

ABSTRACT Objective The objective of this study was to describe clinical presentation, hormonal profile and imaging characteristics of 21 patients with partial Sheehan’s syndrome. Subjects and methods This prospective study was carried out over a period of six years (2008-2013). The evaluation of patients included clinical assessment, hormone estimations and contrast enhanced magnetic resonance imaging of pituitary. Results We documented preservation of gonadotroph, corticotroph and lactotroph function in 71.4, 61.9, and 9.5% of patients respectively. Conclusion To conclude some of the pituitary functions can be preserved in Sheehan’s syndrome and this has important implications from the treatment and long term morbidity point of view.

Pituitary function impairment after moderate traumatic brain injury

To determine the prevalence of pituitary hormone deficiencies after moderate traumatic brain injury [TBI]. We conducted a prospective cohort and included 75 patients with moderate TBI with GCS between 9 and 13 who referred to emergency department of Shariati Hospital, Tehran/Iran, during 2004-2007. Pituitary hormones were assessed 3 and 6 months after injury. In 3rd month post-injury, 39 cases had not any pituitary dysfunction; however, deficiencies in one, two and three of the pituitary hormones were found in 26, 8 and 2 patients, respectively. Twenty one patients showed a deficiency in one of the pituitary hormones and only one case with deficiency of two after 6 months. The most prevalent changes occur in IGF-1 and LH/FSH after moderate TBI. However, the whole deficiencies decrease over the time

Molecular analysis of the PROP1 and HESX1 genes in patients with septo-optic dysplasia and/or pituitary hormone deficiency / Análise molecular dos genes PROP1 e HESX1 em pacientes com displasia septo-ótica e/ou deficiência hormonal hipofisária

OBJECTIVE: The present study aimed at evaluating the PROP1 and HESX1 genes in a group of patients with septo-optic dysplasia (SOD) and pituitary hormone deficiency (combined - CPHD; isolated GH deficiency - GHD). Eleven patients with a clinical and biochemical presentation consistent with CPHD, GHD or SOD were evaluated. SUBJECTS AND METHODS: In all patients, the HESX1 gene was analyzed by direct sequence analysis and in cases of CPHD the PROP1 gene was also sequenced. RESULTS: A polymorphism (1772 A > G; N125S) was identified in a patient with SOD. We found three patients carrying the allelic variants 27 T > C; A9A and 59 A > G; N20S in exon 1 of the PROP1 gene. Mutations in the PROP1 and HESX1 genes were not identified in these patients with sporadic GHD, CPHD and SOD. CONCLUSION: Genetic alterations in one or several other genes, or non-genetic mechanisms, must be implicated in the pathogenic process.

OBJETIVO: O presente estudo teve como objetivo avaliar os genes PROP1 e HESX1 em um grupo de pacientes com displasia septo-óptica (DSO) e deficiência hormonal hipofisária (combinada - DHHC; ou deficiência isolada de GH - DGH). Onze pacientes com apresentação clínica e bioquímica consistente com DHHC, DGH ou DSO foram avaliados. SUBJECTS AND METHODS: Em todos os pacientes, o gene HESX1 foi analisado pelo sequenciamento direto e, nos casos de DHHC, o gene PROP1 foi também sequenciado. RESULTADOS: Um polimorfismo no gene HESX1 (1772 A > G; N125S) foi identificado em um paciente com DSO. Foram encontrados três pacientes portadores da variação alélica 27 T > C; A9A e 59 A > G; N20S no éxon 1 do gene PROP1. Mutações no gene PROP1 e HESX1 não foram identificadas nesses pacientes com DGH, DHHC e DSO esporádicos. CONCLUSÃO: Alterações genéticas em um ou diversos outros genes ou mecanismos não genéticos devem estar implicados nesse processo patogênico.

Estudo clínico e molecular de duas novas mutaçöes no gene PROP-1(296G>A e 152G>C) em crianças com deficiência de crescimento / Clinical and molecular study of two new muatation in Prop-1(g296>A e 152G>C) gene in children with growth hormone deficiency

PROP-1 (Prophet of Pit-1), um dos fatores de transcriçao específicos hipofisários, está envolvido na diferenciaçao das células da hipófise anterior (somatotrofos, lactotrofos, tirotrofos e gonadotrofos) e mutaçoes no gene PROP-1 podem prejudicar a diferenciaçao destas células durante a organogênese da pituitária, resultando em Deficiência Combinada de Hormônios Hipofisários (DCHH). O fenótipo dos pacientes com mutaçoes do PROP-1 é variável, desde quadros de DCHH grave afetando todos os hormônios adenohipofisários, até quadros mais leves, com deficiências hormonais parciais e nao tao severas. Analisamos o gene PROP-1 de duas famílias cujos filhos apresentam DCHH. Na primeira família, os pais sao primos em primeiro grau, a média de suas estaturas é, baixa (-2 DP da curva de Tanner) e ambos os filhos apresentam baixa estatura (BE), que inicialmente estava compatível com sua altura alvo. O acompanhamento auxológico revelou uma diminuiçao gradativa da velocidade de crescimento e aparecimento progressivo de deficiência de hormônio de crescimento e de outras, deficiências hormonais adenohipofisárias. Na segunda família os pais nao têm história de consangüinidade e a média de suas estaturas está no -1.3 DP da curva de Tanner. O filho mais velho foi levado ao serviço médico por BE e crescimento lento. Seu diagnóstico inicial foi BE por deficiência de GH (DGH). Durante a evoluçao, outras deficiências de hormônios adenohipofisários foram identificadas. Para análise do gene PROP-1, DNA foi isolado de linfócitos...(au)

Deficiência múltipla hipotálamo-hipofisária: defeito no gene Prophet of Pit-1 (Prop-1) / Hypothalamo-hypophyseal multiple deficiency: deffect in Prophet of Pit-1 (Prop-1) gene

O objetivo desta apresentação é a descrição de uma família que apresenta três indivíduos afetados (duas irmãs e um irmão, filhos de pais consangüíneos, primos de primeiro grau) portadores de deficiência combinada de hormônios hipofisários secundária a mutação no gene Prop-1., cuja investigação clínica, laboratorial e radiologica foi complementada pela análise molecular.